Havens en handelsplaatsen
De Schelde was reeds in de Romeinse tijd een belangrijke transportroute. Over zee gingen producten naar het huidige Engeland, Frankrijk en Duitsland. Havenplaatsen als Brugge, Gent, Middelburg, Zierikzee, Veere en Hulst ontwikkelden zich in de late middeleeuwen tot bloeiende handelsnederzettingen. Aan brede getijdengeulen kwamen voorhavens tot ontwikkeling voor Brugge en Gent. Damme bijvoorbeeld ontstond in de twaalfde eeuw aan de dam die het Zwin afsloot. Later volgden Hoeke, Monnikerede en Sluis als belangrijke handelsplaatsen.
Antwerpen, als haven- en handelsstad al in de dertiende eeuw van belang, begon drie eeuwen later aan zijn bloei toen de Westerschelde de belangrijkste vaarweg werd en Brugge door verzanding van het Zwin achteruitging. Antwerpen zou uitgroeien tot een metropool aan de Schelde. Ook Middelburg en Vlissingen profiteerden tot en met de achttiende eeuw volop van de internationale handelsvaart, mede dankzij tolheffing op de scheepvaart van en naar Antwerpen.

Waterwegen
Eeuwenlang was transport over water de meest efficiënte, veiligste en snelste manier van vervoer. Het Schelde-estuarium kent een wijdvertakt stelsel van waterwegen, waarin over watergangen en turfvaarten ook handelswaar werd getransporteerd. Door het hele gebied waren aanlegsteigers, (getij)haventjes, sluizen en overzetveren. In Zeeland vormden de veren tot ver in de twintigste eeuw een essentiële schakel tussen de eilanden.
Reeds in de middeleeuwen werden kanalen gegraven om een handelsplaats te verbinden met open water of met andere handelsplaatsen. Zo werd in de twaalfde eeuw het kanaal van het Oude Zwin gegraven om Brugge met de zee te verbinden. Van 1251 tot 1269 werd tussen Gent en het Zwin bij Damme het kanaal De Lieve gegraven. Midden zestiende eeuw werd met de aanleg van de Sassevaart een verbinding gecreëerd tussen Gent en de Honte.
In de negentiende eeuw werd fors geïnvesteerd in nieuwe waterwegen: de Damse Vaart om Noord-Frankrijk via Brugge met Sluis en de Westerschelde te verbinden, het Kanaal Gent-Terneuzen, en het Kanaal door Zuid-Beveland. Deze laatste zorgde na aanleg van de Kreekrakdam voor een nieuwe verbinding tussen de Westerschelde en Oosterschelde.
Vergaande ingrepen waren nodig om de Schelde en zijrivieren bevaarbaar te houden. Begin twintigste eeuw werd de Schelde rechtgetrokken voor de scheepvaart. Eerder al waren problemen ontstaan in de Durme, die na de aanleg van het Kanaal Gent-Terneuzen verzandde. Het bevaarbaar houden van de Westerschelde om de bereikbaarheid van de havens van Antwerpen te verzekeren is tot op de dag van vandaag een heet hangijzer.
Landwegen
Bij oversteek- en aanlegplaatsen aan waterwegen ontwikkelden zich al in de Romeinse tijd nederzettingen, zoals Bornem, Waasmunster en Ganuenta. Men legde wegen over land bij voorkeur aan op hoger gelegen gedeelten die ook in de winter droog bleven. In de oudste bedijkte gebieden in Zeeland liggen de wegen op de hogere kreekruggen. In de kleinere, laatmiddeleeuwse polders volgen de wegen veelal het dijkenpatroon. De nog jongere, veelal grotere polders worden doorkruist door lange, rechte wegen.
Mensen verplaatsten zich evenzeer over kleinere weggetjes en paadjes. In de Rupelstreek bouwden de steenbakkers vanaf de negentiende eeuw tunneltjes onder de dijkweg, om vlot met de klei van de ontginningsput naar de steenoven en verder naar de laadkades langs de Schelde en Rupel door te steken. Sommige zijn nog steeds in gebruik als buurtweg.

Pelgrims, migranten en kunstenaars
Sommige wegen waren in de middeleeuwen gekende routes naar bedevaartplaatsen. Grote steden fungeerden als magneten voor migranten, (geloofs)- vluchtelingen of mensen op zoek naar werk. Naast kooplieden vestigde zich daar een keur aan ambachtslieden, kunstenaars en geleerden. Zo kwamen in Antwerpen de boekdrukkunst en cartografie tot ontwikkeling. Na de Val van Antwerpen in 1585 vluchtten veel protestanten naar het noorden, onder meer naar Middelburg, waar zij aan de wieg stonden van een culturele en intellectuele bloeiperiode.
Vanwege zijn mooie landschappen, pittoreske dorpen en haventjes, en monumentale binnensteden oefende het Scheldegebied grote aantrekkingskracht uit op kunstenaars en toeristen. Kustplaatsen als Knokke en Domburg verwierven in de negentiende eeuw faam als kuuroord en badplaats.
Ontdekken en beleven
Het hele gebied kan te voet en per fiets langs talloze routes worden verkend. Fiets- en voetveren verbinden de oevers. In het Schelde-Durmelandschap zijn over ‘trage wegen’ wandelroutes uitgezet. Vanuit het paviljoen de Notelaer aan de Scheldedijk heb je een fraai uitzicht over het Scheldelandschap. Het Sas bij Bornem is volledig gerestaureerd en geldt als de best bewaarde mechanische sluis van België. Het Markiezenhof in Bergen op Zoom is nu museum. In de oude abdij in Middelburg is het Zeeuws Museum gevestigd. Pittoreske oude havenstadjes, zoals Damme, Sluis, Veere en Zierikzee zijn geliefd bij toeristen. De voormalige scheepswerven van Baasrode in Dendermonde worden uitgebouwd tot een erfgoedsite over scheepsbouw en binnenvaart rond 1900. Aan cartograaf Gerardus Mercator, afkomstig uit Rupelmonde, is het Mercatormuseum in Sint-Niklaas gewijd. In zijn geboortedorp Sint-Amands is een museum gewijd aan de dichter Emile Verhaeren.